MP-CAFEE
（Massively Parallel Computation of Absolute binding Free Energy with well-Equilibrated states）
開発責任者
藤谷 秀章（東京大学 先端科学技術研究センター 特任教授）主な開発者
藤谷 秀章（東京大学 先端科学技術研究センター 特任教授）山下 雄史（東京大学 先端科学技術研究センター 特任准教授）
奥野 恭史（京都大学大学院医学研究科 教授）
荒木 望嗣（京都大学大学院医学研究科 特定准教授）
内容
標的タンパク質と低分子量有機化合物の結合親和性（結合自由エネルギー）を大規模分子動力学シミュレーションによって精密に計算する。どんなことができるか
医薬品候補が複数ある場合に、結合親和性計算を通して薬効の高い化合物を予測する事が出来る。低分子有機化合物が介在したタンパク質活性化・制御の分子メカニズムの解明に役立つ。
関係論文
【方法論開発】[1] H. Fujitani, Y. Tanida, M. Ito, G. Jayachandran, C. D. Snow, M. R. Shirts, E. J. Sorin and V. S. Pande: “Direct calculation of the binding free energies of FKBP ligands” J. Chem. Phys. 123, 084108-5 (2005)
[2] H. Fujitani, Y. Tanida and A. Matsuura:“Massively parallel computation of absolute binding free energy with well-equilibrated states”, Phys. Rev. E, 79, 021914 (2009).
[3] Okada O, Yamashita H, Takedomi K, Ono S, Sunada S, Kubodera H. (2013) Prediction of the binding affinity of compounds with diverse scaffolds by MP-CAFEE, Biophys Chem. 180-181:119-26
[4] H. Fujitani, K. Shinoda, T. Yamashita, and T. Kodama(2013) High performance computing for drug development on K computer, J. Phys.: Conf. Ser. 454 012018
[5] Brown JB, Nakatsui M, Okuno Y. (2014) Constructing a Foundational Platform Driven by Japan’s K Supercomputer for Next-Generation Drug Design. Mol. Inform. 33(11-12), 732-741
[6] Yamashita, T., Ueda, A., Mitsui, T., Tomonaga, A., Matsumoto, S., Kodama, T., & Fujitani, H. (2015). The feasibility of an efficient drug design method with high-performance computers. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 63(3), 147-155.
[7] Yamashita, T., Ueda, A., Mitsui, T., Tomonaga, A., Matsumoto, S., Kodama, T., & Fujitani, H. (2014). Molecular dynamics simulation-based evaluation of the binding free energies of computationally designed drug candidates: importance of the dynamical effects. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 62(7), 661-667.
[8] Araki M, Kamiya N, Sato M, Nakatsui M, Hirokawa T, Okuno Y (2016) The Effect of Conformational Flexibility on Binding Free Energy Estimation between Kinases and Their Inhibitors Journal of Chemical Information and Modeling, 56(12), 281-287
【ゲノム医療への適用】
[9] Katayama R, Friboulet L, Koike S, Lockerman EL, Khan TM, Gainor JF, Iafrate AJ, Takeuchi K, Taiji M, Okuno Y, Fujita N, Engelman JA, Shaw AT (2014) Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. Clin. Cancer Res., 20(22) 5686-5696
[10] T. Nakaoku, T. Kohno, M. Araki, S. Niho, R. Chauhan, Phillip P. Knowles, K. Tsuchihara, S. Matsumoto, Y. Shimada, S. Mimaki, G. Ishii, H. Ichikawa, S. Nagatoishi, K. Tsumoto, Y. Okuno, K. Yoh, Neil Q. McDonald, K. Goto (2018) A secondary RET mutation in the activation loop conferring resistance to vandetanib Nature Communications, 9(625) 1-9
[11] Okada K, Araki M, Sakashita T, Ma B, Kanada R, Yanagitani N, Horiike A, Koike S, Oh-hara T, Watanabe K, Tamai K, Maemondo M, Nishio M, Ishikawa T, Okuno Y, Fujita N, Katayama R (2019) Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance EBioMedicine, 41, 105-119
【創薬研究への応用】
[12] Ikeda A, Funakoshi E, Araki M, Ma B, Karuo Y, Tarui A, Sato K, Okuno Y, Kawai K, Omote M. (2019) Structural modification of indomethacin toward selective inhibition of COX-2 with a significant increase in van der Waals contributions Bioorganic & Medicinal Chemistry 27(9), 1789-1794
使用例
【ゲノム医療への応用】・ALKタンパク質と抗癌剤(crizotinib, alectinib)にMP-CAFEE（50nsの平衡化MDと結合自由エネルギー計算の組み合わせ）を適用し、薬剤耐性変異に伴う薬剤応答性の変化を予測した。（参考文献[9],[11]）
・RETタンパク質と抗癌剤(vandetanib)にMP-CAFEE （マイクロ秒スケールの平衡化MDと結合自由エネルギー計算の組み合わせ）を適用し、薬剤耐性変異に伴う薬剤応答性の変化を予測した。（参考文献[10]）
【創薬研究への応用】
・COXタンパク質ファミリーとインドメタシン類縁体化合物にMP-CAFEE （ 50nsの平衡化MDと結合自由エネルギー計算の組み合わせ）を適用し、当該化合物が選択的にCOX-2タンパク質機能を阻害する分子メカニズムを明らかにした（参考文献[12]）
マニュアル・チュートリアル資料
藤谷秀章.“分子動力学による結合自由エネルギー計算”. 日本薬学会,SAR News No.17, 2-8 (2009)関連する教科書
1. M.P.Allen，D.J. Tildesley. Computer Simulation of Liquids. Oxford Science Publications，20172. D.Frenkel，B.Smit. Understanding Molecular Simulation: From Algorithm to Applications (2nd Ed) .Academic Press，2001
ソフトウェアのホームページ・入手方法
アプリケーションは下記3種類用意されております。各問い合わせ先にご確認ください。（入手先）
1．東大バージョン（CUI）、非商用
2．京大バージョン（CUI）、非商用
3．GUIバージョン、非商用・商用版（https://www.fbri-kobe.org/pdf/insilico_software.pdf#search=%27%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%B7%E3%83%AA%E3%82%B3+K4%27 ）
（ライセンス）
各問い合わせ先にご確認ください。
問い合わせ先
1．山下 雄史 (yamashita@lsbm.org)2．荒木 望嗣 (araki.mitsugu.6w@kyoto-u.ac.jp)
3．（公財）神戸医療産業都市推進機構 クラスター推進センター連携・事業化推進グループ(insilico@fbri.org)
